Cohn DL. Treatment of latent tuberculosis infection: renewed opportunity for tuberculosis control. Clin Infect Dis. 2000 Jul;31(1):120-4. Epub 2000 Jul 25.

American Academy of Pediatrics, Pediatric Tuberculosis collaborative Group. Targeted tuberculin skin testing and Treatment of LTBI in Children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: 1175-201.

Sterling TR et al. The scope and impact of treatment of latent tuberculosis infection in the United States and Canada. Am.J. Resp. Crit. Care med 2006 ;173 ;927-31

Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial. International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Bull World Health Organ. 1982;60(4):555-64.

Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? Int J Tuberc Lung Dis. 1999 Oct;3(10):847-50.

Levesque JF, Acceptance of screening and completion of treatment for latent tuberculosis infection among refugee claimants in Canada. Int J Tuberc Lung Dis. 2004 Jun;8(6):711-7.

Coly A, Predicting completion of treatment among foreign-born adolescents treated for latent tuberculosis infection in Los Angeles. Int J Tuberc Lung Dis. 2004 Jun;8(6):703-10.

Villarino ME, Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection: experience with 157 adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 1997 May;155(5):1735-8.

Ormerod LP. Rifampicin and isoniazid prophylactic chemotherapy for tuberculosis. Arch Dis Child. 1998 Feb;78(2):169-71.

Van Zyl S, Adherence to anti-tuberculosis chemoprophylaxis and treatment in children. Int J Tuberc Lung Dis. 2006 Jan;10(1):13-8.

Jasmer RM Twelve months of isoniazid compared with four months of isoniazid and rifampin for persons with radiographic evidence of previous tuberculosis: an outcome and cost-effectiveness analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Nov;162(5):1648-52.

Menzies D, Treatment completion and costs of a randomized trial of rifampin for 4 months versus isoniazid for 9 months. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Aug 15;170(4):445-9. Epub 2004 Jun 1.

Spyridis NP, The effectiveness of a 9-month regimen of isoniazid alone versus 3- and 4-month regimens of isoniazid plus rifampin for treatment of latent tuberculosis infection in children: results of an 11-year randomized study. Clin Infect Dis. 2007

Ji B, Effectiveness of rifampin, rifabutin, and rifapentine for preventive therapy of tuberculosis in mice. Am Rev Respir Dis. 1993 Dec;148(6 Pt 1):1541-6.

Chapuis L, Preventive therapy of tuberculosis with rifapentine in immunocompetent and nude mice. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Nov;150(5 Pt 1):1355-62.

Benator D Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomised clinical trial. Lancet. 2002 Aug 17;360(9332):528-34.

Blake MJ, Pharmacokinetics of rifapentine in children. Pediatr Infect Dis J. 2006 May;25(5):405-9.

Sterling TR Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2155-66.

MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012 Feb 3;61:80. Recommendations for use of an isoniazid-rifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection.

Andrews JR Risk of progression to active tuberculosis following reinfection with Mycobacterium tuberculosis Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(6):784-91. Epub 2012 Jan 19.
 

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία ασθενών με φυματίωση αποτελεί προτεραιότητα για τον έλεγχο και τη διασπορά της νόσου, εν τούτοις η αναζήτηση και η θεραπεία ατόμων με LTBI είναι επίσης σημαντική, ιδιαίτερα όταν η δευτερογενής αυτή χημειοπροφύλαξη απευθύνεται σε άτομα που ζουν σε χώρες με χαμηλή επίπτωση φυματίωσης (1).

Η δευτερογενής  χημειοπροφύλαξη δεν είναι αποδοτική σε χώρες με υψηλή επίπτωση φυματίωσης ένεκα του γεγονότος ότι αμέσως μετά τη διακοπή αυτής της θεραπείας, ο ασθενής μολύνεται εκ νέου (αναμόλυνση) και με τον τρόπο αυτό ακυρώνεται η θεραπεία που προηγήθηκε. (2-3). Σε χώρες όμως με μικρό κίνδυνο μόλυνσης η δευτερογενής χημειοπροφύλαξη μειώνει σημαντικά τον αριθμό αυτών που θα οδηγηθούν σε αναζωπύρωση της LTBI,  με αποτέλεσμα την δραστική μείωση της διασποράς του μυκοβακτηριδίου στην κοινότητα.

Συγκεκριμένα, η χορήγηση  Ισονιαζίδης (ΙΝΗ) επί 3 , 6 και 12 μήνες, μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης φυματίωσης κατά 21%, 65% , 75% αντίστοιχα (4).

Η δευτερογενής χημειοπροφύλαξη που συνιστάται από την American Academy of Pediatrics (AAP) περιλαμβάνει τη χορήγηση ΙΝΗ επί 9 μήνες (1) και θεωρείται επιτυχής εάν ο ασθενής συμμορφωθεί και λάβει τουλάχιστον το 80% του συνολικού αριθμού των δόσεων του φαρμάκου (4-5).

Η προϋπόθεση η οποία τίθεται παραπάνω για την επιτυχία της χημειοπροφύλαξης αποκτά ιδιαίτερη σημασία αν ληφθεί υπόψιν ότι η συμμόρφωση σε 6μηνο σχήμα με ΙΝΗ κυμαίνεται σύμφωνα με διάφορες μελέτες από 6% έως 60% με τις περισσότερες μελέτες να κινούνται σε βαθμό συμμόρφωσης από 20% – 30% (6-7)

Η συνεχώς αυξανόμενη ανθεκτικότητα του Μυκοβακτηριδίου φυματίωσης  (Μ.Φ) στην ισονιαζίδη οδήγησε στην αντικατάστασή της από Ριφαμπικίνη (RIF) επί 6 μήνες στις περιπτώσεις μονοανθεκτικότητας. Το σχήμα αυτό συνιστάται για τις περιπτώσεις όπου τα έμμεσα στοιχεία οδηγούν στην υψηλή πιθανότητα να είναι το στέλεχος του ΜΦ που οδήγησε σε LTBI, ευαίσθητο στη RIF και ανθεκτικό στην ΙΝΗ. (2,8)

Τέλος πρέπει να λάβουμε σοβαρά υπόψιν ότι προκειμένου για παιδιά, η μόλυνση είναι πολύ συχνά πρόσφατη σε βαθμό που η πρωτοπαθής φυματίωση βρίσκεται σε εξέλιξη κατά τη στιγμή της διάγνωσης της φυματιώδους μόλυνσης με φυματοαντίδραση Mantoux ή με μία από τις μεθόδους IGRA (ανίχνευση ιντερφερόνης-γ). Είναι όμως γνωστό ότι η μονοθεραπεία δεν αποτελεί μέθοδο εκλογής όταν πρόκειται για φυματίωση και όχι για λανθάνουσα φυματιώδη μόλυνση.

Για όλους τους παραπάνω λόγους στο Ηνωμένο Βασίλειο από τις αρχές της δεκαετίας του 2000 εφαρμόζεται δευτερογενής χημειοπροφύλαξη με INH+RIF επί 3 μήνες και το ίδιο σχήμα εφαρμόζεται και στα σημαντικότερα κέντρα φυματίωσης της Νότιας Αφρικής. (9-10). Να σημειωθεί ότι η Νότια Αφρική αποτελεί τη χώρα με τη σημαντικότερη έρευνα στη φυματίωση ενηλίκων και παιδιών.

Σε χώρες όπου εφαρμόζεται θεραπεία υπό επιτήρηση (Direct Observed Treatment, DOT), τα βραχέα σχήματα με περισσότερα φάρμακα έχουν μειωμένο κόστος λόγω του περιορισμού των δόσεων έναντι των 6 ή 9 μηνών με ΙΝΗ (11-12).

Από τα μέσα τη δεκαετίας του 1980 με την εμφάνιση του AIDS, οι θεσμικοί παράγοντες υγείας κάνουν έκκληση παγκοσμίως για τη δημιουργία βραχέων θεραπευτικών σχημάτων τόσο για την ενεργό φυματίωση, όσο και για την LTBI, με στόχο την καλύτερη συμμόρφωση, την  αποτελεσματικότητα και το χαμηλό κόστος.

Για όλους τους παραπάνω  λόγους στο ιατρείο φυματίωσης της Β’ Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών προγραμματίστηκε τυχαιοποιημένη μελέτη που διήρκησε 11 χρόνια (1995-2005) και αφορούσε στην δοκιμή βραχέων σχημάτων (13). Στην  πρώτη περίοδο της μελέτης (1995-1998), 232 παιδιατρικοί ασθενείς με LTBI έλαβαν ΙΝΗ επί 9 μήνες και 238 ασθενείς έλαβαν INH+RIF επί 4 μήνες ομάδα Α και Β. Η παρακολούθηση της συμμόρφωσης γινόταν με τη μέθοδο της ανίχνευσης των φαρμάκων σε απορροφητικές ταινίες που εμβαπτιζόταν σε ούρα του ασθενούς.

Στη δεύτερη περίοδο (1999-2002) 236 ασθενείς με LTBI έλαβαν INH+RIF επί 4 μήνες και 220 ασθενείς αντίστοιχα, επί 3 μήνες. Όλοι οι ασθενείς είχαν παρακολούθηση τουλάχιστον 36 μήνες ανάλογα με το χρόνο εισόδου στη μελέτη.

Αποτελέσματα:

• Οι ασθενείς της ομάδας της ισονιαζίδης είχαν μειωμένη συμμόρφωση έναντι της ομάδας INH + RIF επί 4 μήνες (Ρ=0,011), ενώ η συμμόρφωση μεταξύ της ομάδας Γ και Δ (4 μηνών και 3 μηνών) με INH + RIF, ήταν ομοιόμορφη (Ρ=0,510).
• Δεν υπήρξε ασθενής στις 4 εξετασθείσες ομάδες που να εμφάνισε  ενεργό φυματίωση.
• Κατά τη διάρκεια της θεραπείας στο τέλος του 1^ου ή 3^ου χρόνου μετά το πέρας της χημειοπροφύλαξης, 24% των ασθενών της ομάδας της ΙΝΗ είχαν μικρές ινώδεις ή  αποτιτανωμένες εστίες στο παρέγχυμα ή στους λεμφαδένες, ενώ στην ομάδα των 4 μηνών και 3 μηνών 12% και 11% αντίστοιχα.(στατιστικά σημαντική διαφορά)
• Σε καμία από τις τέσσερις ομάδες δεν εμφανίστηκαν σοβαρές παρενέργειες από τα φάρμακα σε βαθμό που να οδηγήσουν σε διακοπή της χημειοπροφύλαξης.

Συμπερασματικά: από τη μακρά τυχαιοποιημένη αυτή μελέτη προκύπτει ότι τα βραχέα σχήματα με INH + RIF υπερτερούν της 9μηνης  αγωγής με ΙΝΗ, σε ότι αφορά στη συμμόρφωση. Σε ότι αφορά την αποτελεσματικότητα σε καμία ομάδα δε εμφανίστηκε φυματίωση. Αν λάβουμε όμως τη συχνότητα ανεύρεσης ινωδών ή απαιτούμενων στοιχείων ως το αίτιο  ταχείας μείωσης του μυκοβακτηριακού φορτίου, μπορούμε να υποθέσουμε ότι τα συνδυαστικά βαχέα σχήματα, υπερτερούν.

Σε ότι αφορά στο κόστος σε περιπτώσεις εφαρμογής DOT, τα βραχέα σχήματα είναι χαμηλότερου κόστους.(11,12)

Η περίεργη συνέχεια…

Από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 γνωρίζαμε ότι η Sanofi- Aventis δοκίμαζε σε πειραματόζωα τη Rifapentine(RFP) που αποτελεί παράγωγο της Ριφαμικίνης (14,15).

Φαρμακολογία

Αναστολέας RNA πολυμεράσης του Μ.Φ

• Απορρόφηση: σε πέντε έως έξι ώρες.
• Σύνδεση: με πρωτεΐνες σε ποσοστό 98%
• Μεταβολισμός: ένζυμα που τον προάγουν CYP3A4 και CYP2C9/10
• Διατήρηση επιπέδων: εξαφανίζεται σε 13 ώρες
• Αποβολή: από τα κόπρανα
• Όνομα: Priftin της εταιρίας Sanofi-Aventis

Στη βιβλιογραφική αναφορά (15), που αναφέρεται σε μελέτη επί πειραματοζώων, συμμετέχει και ο επικεφαλής του προγράμματος του ΠΟΥ κατά της φυματίωσης, Mario Raviglione.

Το 2002 δημοσιεύθηκε μελέτη όπου χορηγήθηκε σε άτομα  αρνητικά για HIV με φυματίωση, INH + RIF δύο φορές την εβδομάδα και INH + RFP μία φορά την εβδομάδα. Διαπιστώθηκε ότι το σχήμα INH + RFP ήταν αποτελεσματικό σε ασθενείς με χαμηλό φορτίο φυματίωσης (16). Tο 2006 μελετήθηκε η φαρμακοκινητική σε 24 παιδιά 3-10 ετών (17).

Το Δεκέμβριο του 2011 δημοσιεύθηκε πολυκεντρική μελέτη όπου ενήλικοι (3986) με LTBI έλαβαν συνδυασμό INH+RFP μία φορά την εβδομάδα με εφαρμογή DOT και 3745 αντίστοιχα έλαβαν σε καθημερινή χορήγηση Ισονιαζίδη για LTBI,  με δική τους ευθύνη σε ότι αφορά τη λήψη. Διαπιστώθηκε ότι η πρώτη ομάδα, ως αναμενόταν εξ αιτίας του DOT, είχε καλύτερη συμμόρφωση, δεν είχε σοβαρές παρενέργειες από τη λήψη των φαρμάκων και είχε εξ ίσου καλή με την ισονιαζίδη αποτελεσματικότητα (18).

Μία μέρα αργότερα από τη δημοσίευση της μελέτης στο N Engl j Med,  το τεύχος του MMWR (Centers for Disease Control and prevention), στις 9/11/2011, βγαίνει με τον τίτλο : Recommentations for use of an isoniazid- Rifapentine Regimen with Directly Observation to Treat Latent mycobacterium Tuberculosis infection (19). Ενώ την αμέσως επομένη 10/11/12 βγαίνει η είδηση από το πρακτορείο Reuters.

Σημειώνεται ότι στις δημοσιεύσεις στο N Engl J Med και στο MMWR δεν αναφέρεται καθόλου στη βιβλιογραφία η μελέτη μας, αλλά ούτε και μελέτη από τη Μ.Βρετανία και Ν.Αφρική που αναφέρονται στην 3μηνη χημειοπροφύλαξη με τον συνδυασμό Ισονιαζίδης και Ριφαμπικίνης, κάτι που παραπέμπει σε μεθοδευμένη αποσιώπηση.

Δεν αμφισβητούμε την αξία της Ριφαπεντίνης και του θεραπευτικού σχήματος που χρησιμοποιήθηκε, άλλωστε το μέλλον και η χρήση του θα μας δείξουν  την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τη συμμόρφωση και κυρίως το κόστος της θεραπείας. Εκφράζουμε όμως τη θλίψη μας για την συμπεριφορά της ομάδος προβολής της Ριφαπεντίνης προς τη δική μας μελέτη. Είχαν στοιχεία, μετά το πέρας της μελέτης τους για να στηρίξουν την υπεροχή τους και πάνω από όλα την άπαξ της εβδομάδος χορήγηση των φαρμάκων. Το επιλήψιμο είναι ότι αυτή την απαξιωτική συμπεριφορά την είχαν  πολλά χρόνια πριν ανοίξουν το πρωτόκολλό τους και σε χρόνο που δεν γνώριζαν ποια θα είναι τα αποτελέσματά τους. Εκτός και αν ήταν ‘γνωστά’τα αποτελέσματα πριν ανοίξουν το πρωτόκολλο.

Στις 7/11/12 μας ενημερώνει το Medscape Medical News διά του Janes Brice ότι ο συνδυασμός είναι επιτυχής και ότι την μελέτη του N. Engl J Med την χρηματοδότησε η Bristol- Myers Squide and Phizer σε ότι αφορά μελέτη σε HIV ασθενείς και η Sanofi- Avendis and ostuska America Pharmacenticals, για τους υπόλοιπους ασθενείς.

Και αφού τελείωσε ο καταιγισμός αυτών των δημοσιεύσεων, λες και ανακαλύφθηκε κάποιος νέος πλανήτης, έρχεται και κάποιο άλλο άρθρο το οποίο πιθανώς σχετίζεται (20).

Τι γράφει αυτό το άρθρο(20), που είναι μία αναδρομική μελέτη και εξέτασε 18 μελέτες. Οι μελέτες αυτές αναφέρονται στον κίνδυνο ανάπτυξης φυματίωσης ατόμων με LTBI και ατόμων που δεν έχουν μολυνθεί από Μ. Φυματίωσης, όταν εκτεθούν σε μεταδοτική πηγή. Πρόκειται συνεπώς για αναμόλυνση στην πρώτη περίπτωση και πρώτη μόλυνση στη δεύτερη.

Διαπίστωσαν ότι άτομα που αναμολύνονται έχουν μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης φυματίωσης έναντι αυτών που μολύνονται για πρώτη φορά (13,5 ανά 1000 άτομα- χρόνια έναντι 60,1 ανά 1000 άτομα- χρόνια, αντίστοιχα).

Συμπέρασμα: άτομα με LTBI έχουν μικρότερο κίνδυνο μόλυνσης αν έλθουν σε  επαφή με άτομο που πάσχει από φυματίωση και μεταδίδει.

Δικό μου σχόλιο: Μετά από τα αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης, το δόγμα ότι σε χώρες με υψηλή επίπτωση φυματίωσης, όπως αυτές της Αφρικής, της Ασίας, της πρώην Σοβιετικής Ένωσης και της Ν.Αμερικής, δεν έχει νόημα η χημειοπροφύλαξη, αφού η επαναμόλυνση είναι πολύ εύκολη, καταρρίπτεται. Και άρα αυτά τα δισεκατομμύρια των ανθρώπων με LTBI,  έχει νόημα να πάρουν χημειοπροφύλαξη για να εξασφαλιστούν από τον κίνδυνο της αναζωπύρωσης.

Να σημειωθεί εδώ ότι οι συγγραφείς του σχήματος Ισονιαζίδη- Ριφαπεντίνη μία φορά την εβδομάδα, αναφέρουν στη συζήτηση του άρθρου, ότι ο συνδυασμός έχει νόημα να χορηγηθεί σε άτομα που ζουν σε χώρες με υψηλή επίπτωση φυματίωσης διότι τα άτομα τα οποία μολύνθηκαν έχουν αυξημένη αντοχή στις αναμολύνσεις, ενώ ήταν γνωστό το αντίθετο. Αυτή, κατά πάσα πιθανότητα ήταν η επισήμανση που προετοίμαζε το έδαφος για τη χορήγηση του σχήματος στα εκατομμύρια των ανθρώπων με LTBI των αναπτυσσομένων χωρών.

Προβλέπω ότι  η επόμενη οδηγία, μια και η παράσταση έφθασε στο τέλος της, θα είναι «δώστε στους LTBI των αναπτυσσομένων χωρών μία φορά την εβδομάδα Ισονιαζίδη και Ριφαπεντίνη και ας μην έχουν ούτε νερό να καταπιούν τα χάπια τους».

Όποιος κατάλαβε κατάλαβε, πως στήνονται τα παιχνίδια με τα φάρμακα και τα εμβόλια. Πάντα θα υπάρχουν ‘‘Επιστήμονες Γιατροί’’ που θα στηρίζουν αυτές τις ενέργειες και θα τις νομιμοποιούν γράφοντας τα αποτελέσματα τους σε ‘‘Διεθνή Περιοδικά’’ με «ψηλό βαθμό απήχησης» γα να εμπνέουν σεβασμό και να μην υπάρχει αμφισβήτηση.

Και όπου να είναι έρχεται και η μελέτη σε παιδιά!!

Μια διδακτική ιστορία μόνο για γιατρούς.

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία ασθενών με φυματίωση αποτελεί προτεραιότητα για τον έλεγχο και τη διασπορά της νόσου, εν τούτοις η αναζήτηση και η θεραπεία ατόμων με LTBI είναι επίσης σημαντική…