NICE guidelines for the diagnosis and management of Coeliac Disease.May 2009,UK.

Guideline for the Diagnosis and Treatment of Celiac Disease in Children: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. January 2005.

Fasano A. Tissue transglutaminase: the holy grail for the diagnosis of celiac disease, at last? J Pediatr 1999;134:134–5.

Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition: revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child 1990;65:909–1011.

Dretzke J, Cummins C, Sandercock J, et al. (2008) Autoantibody testing in children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Health Technology Assessment (Winchester, England) 8: iii–ix

Εισαγωγή

H κοιλιοκάκη αποτελεί χρόνια νόσο αυτοάνοσης αρχής η οποία προσβάλλει άτομα με συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο και εμφανίζεται μετά από την βρώση ενός συγκεκριμένου αντιγόνου, της γλουτένης, της πρωτεΐνης που ανευρίσκεται στα δημητριακά όπως στο σιτάρι, το κριθάρι και τη σίκαλη. H χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα της κοιλιοκάκης περιλαμβάνει την πλήρη ή τη μερική ατροφία των λαχνών του λεπτού εντέρου, την υπερπλασία των κρυπτών και τη διήθηση του βλεννογόνου με λεμφοκύτταρα.

Επιδημιολογία

Η αναφερόμενη επίπτωση και ο επιπολασμός της κοιλιοκάκης έχουν αυξηθεί θεαματικά μετά τη δεκαετία του ‘60 στις Η.Π.Α. και στην Ευρώπη. Αυτό οφείλεται κυρίως στην ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων και στη βελτίωση των διαγνωστικών μεθόδων και συγκεκριμένα στην ευρεία χρήση της βιοψίας του λεπτού εντέρου, μέσω της οποίας ανευρίσκονται χαρακτηριστικές ιστολογικές αλλοιώσεις, ακόμα και στην υποκλινική μορφή της, αλλά και στις επίσης ευρέως χρησιμοποιούμενες νέες τεχνικές ορολογικής διάγνωσης της νόσου.  Στην Ευρώπη, στη δεκαετία του ‘90, ο επιπολασμός της κοιλιοκάκης υπολογιζόταν περίπου στο 1 άτομο/122‐300 άτομα του γενικού πληθυσμού (0,33‐0,81%). Νεώτερες μελέτες καταδεικνύουν μεγαλύτερο επιπολασμό της κοιλιοκάκης σε συγκεκριμένες χώρες της Ευρώπης, όπως στη Ρουμανία (2,22%), στη Φινλανδία (1 στα 99 παιδιά ηλικίας από 9 έως 16 ετών πάσχουν) και στη Μ. Βρετανία Αγγλία, όπου το 1% του γενικού πληθυσμού με ηλικία από 45‐76 έτη πάσχει από την κλινική ή την υποκλινική μορφή της νόσου(Πίνακας 1) .Η Ελληνική Εταιρία Παιδογαστρεντερολογίας , Διατροφής και Ηπατολογίας, ολοκλήρωσε και σύντομα θα δημοσιεύσει τα αποτελέσματα από την πρώτη επιδημιολογική μελέτη για τον επιπολασμό της νόσου στον παιδιατρικό πληθυσμό της χώρας μας. Τα πρώτα στοιχεία όμως δείχνουν πως αυτός θα ξεπεράσει το 1%.

Πίνακας 1. Επίπτωση της νόσου  κοιλιοκάκης στα παιδιά, σε διάφορες χώρες.

Πίνακας 2. Καταστάσεις που συνδέονται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κοιλιοκάκης.

Παθοφυσιολογία

Η κοιλιοκάκη θεωρείται σήμερα νόσος γενετικά προκαθορισμένη και εκλυόμενη από την κατανάλωση προϊόντων που περιέχουν γλουτένη. Φαίνεται πως σχετίζεται με γονίδια του Μείζονος Συστήματος Ιστοσυμβατότητας. Έχουν εντοπιστεί συγκεκριμένα γονίδια που ανευρίσκονται στην πλειοψηφία των ατόμων που πάσχουν από την κλινική ή υποκλινική μορφή της νόσου. Το γονίδιο HLA‐DQ2 ανευρίσκεται στο 98% των ατόμων που πάσχουν από κοιλιοκάκη στις χώρες της Βορείου Ευρώπης και στο 92% των ατόμων στη Νότιο Ευρώπη.Το ίδιο γονίδιο, όμως, ανευρίσκεται και στο 30% περίπου του γενικού πληθυσμού. Φαίνεται, πως στην παθογένεση της κοιλιοκάκης συμμετέχουν και μη HLA γονίδια, καθώς προσφάτως ανευρέθη συσχέτιση της κοιλιοκάκης με γονίδια στα χρωμοσώματα 5 και15. Σύμφωνα με νεώτερα δεδομένα, ο μηχανισμός της ιστικής καταστροφής στον εντερικό βλεννογόνο των ασθενών με κοιλιοκάκη περιλαμβάνει την τοξική δράση της γλιαδίνης και των άλλων προλαμινών των δημητριακών, την παρουσία γενετικής προδιάθεσης και την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων. Συγκεκριμένα, η γλιαδίνη ή κάποια άλλη προλαμίνη εισχωρεί στον εντερικό βλεννογόνο. Σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα (HLA‐DQ2) η γλιαδίνη ή η ένωση γλιαδίνης και ιστικής τρανσγλουταμινάσης (tTg) παρουσιάζεται στα Β λεμφοκύτταρα και στα μακροφάγα. Η tTg είναι ένα ενδοκυττάριο ένζυμο το οποίο απελευθερώνεται στον εξωκυττάριο χώρο σε περιπτώσεις ιστικής καταστροφής. Η παρουσία γλιαδίνης ενεργοποιεί την tTg, η οποία προάγει τη δημιουργία ισχυρών δεσμών ανάμεσα σε μόρια γλιαδίνης, μεταξύ μορίων γλιαδίνης και άλλων πρωτεϊνικών μορίων, ενώ δημιουργούνται και σύμπλοκα μόρια αποτελούμενα από tTg και γλιαδίνη. Τα Β λεμφοκύτταρα παράγουν αυτοαντισώματα έναντι της tTg και παρουσιάζουν τη γλιαδίνη, μέσω της πρωτεϊνης HLA‐DQ2 στα CD4+ T λεμφοκύτταρα. Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται και παράγουν Th1 κυτοκίνες, όπως είναι η IFN‐γ και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου‐α (TNF‐α). Η IFN‐γ, μόνη ή σε συνδυασμό με άλλους μεσολαβητές, μπορεί άμεσα να προκαλέσει βλάβη των εντεροκυττάρων ή έμμεσα να διεγείρει τη διαφοροποίησή τους (υπερπλασία κρυπτών) και να μεταβάλει την ωρίμανσή τους . Ο TNF‐α ενεργοποιεί τους εντερικούς ινοβλάστες, οι οποίοι εκκρίνουν μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs), που οδηγούν στην αποδομή του συνδετικού ιστού και του εντερικού βλεννογόνου.

Εικόνα 1.Παθοφυσιολογία κοιλιοκάκης

Kλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα της κοιλιοκάκης περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα εκδηλώσεων, ιδιαίτερα σε ενηλίκους. Συνήθως, η νόσος εκδηλώνεται με την εμφάνιση διάρροιας και στεατόρροιας, που χαρακτηρίζονται από ογκώδη, δύσοσμα και επιπλέοντα στο νερό κόπρανα (παρουσία αερίων και λίπους). Η διάρροια συνοδεύεται από μετεωρισμό, βορβορυγμούς, και κοιλιακές κράμπες, ενώ σπανίως υπάρχει και κοιλιακό άλγος. Σε σύντομο χρονικό διάστημα από την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων της νόσου, επέρχεται σημαντική απώλεια βάρους. Υπάρχουν, όμως, ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες η κοιλιοκάκη δε συνοδεύεται από θορυβώδη συμπτώματα (ασυμπτωματική μορφή της νόσου). Σε αυτές τις περιπτώσεις οι κενώσεις είναι μαλακές ή ακόμα και φυσιολογικές, ενώ κυριαρχούν το αίσθημα αδυναμίας, η ατονία και η μικρή απώλεια βάρους. Όμως, ακόμα και η ασυμπτωματική μορφή της νόσου μπορεί να εξελιχθεί σε ενεργό μορφή μετά από μεταβολικό stress ή χειρουργική επέμβαση στο ανώτερο πεπτικό σύστημα.

Ι. Τυπική κλινική εικόνα

Προβάλλει συνήθως με συμπτώματα από το πεπτικό, εμφανίζεται στην ηλικία 9-24 μηνών και συνοδεύεται από διαταραχή της συμπεριφοράς και ευερεθιστότητα. Σπάνια, η κοιλιοκάκη προβάλλει σε «κρίση»,κατάσταση που συνοδεύεται από σημαντική αφυδάτωση και ηλεκτρολυτική διαταραχή. Η ποικιλομορφία στο χρόνο έναρξης, αλλά και στη βαρύτητα των συμπτωμάτων, εξαρτάται από ποικίλους παράγοντες, όπως από την ποσότητα της γλουτένης που περιλαμβάνεται στο διαιτολόγιο, καθώς και από τη διάρκεια του μητρικού θηλασμού (φαίνεται ότι ο μητρικός θηλασμός ασκεί προστατευτικό ρόλο).

ΙΙ. Άτυπη κλινική προβολή

Μεγάλος αριθμός ασθενών διαγιγνώσκεται σε μεγαλύτερη ηλικία, χωρίς τυπικά συμπτώματα όπως:

1. Ερπητοειδής δερματίτιδα: Χαρακτηριστικό εξάνθημα, κυρίως στα γόνατα, στους αγκώνες, στους γλουτούς. Συσχετίζεται με εναπόθεση IgA και υποστρέφει με  δίαιτα χωρίς γλουτένη.

2. Υποπλασία της αδαμαντίνης ουσίας των δοντιών.

3. Σιδηροπενική αναιμία, ανθεκτική στη χορήγηση σιδήρου. Φαίνεται να αποτελεί προέχουσα κλινική προβολή σε ενηλίκους.

4. Χαμηλό ανάστημα – Καθυστέρηση ενήβωσης:10% των παιδιών με ιδιοπαθές χαμηλό ανάστημα πάσχουν από κοιλιοκάκη. Μερικοί ασθενείς με χαμηλό ανάστημα μπορεί να παρουσιάσουν παράλληλα διαταραχή στην παραγωγή της αυξητικής ορμόνης, η οποία επανέρχεται στο φυσιολογικό, όταν ο ασθενής ακολουθήσει διαιτολόγιο χωρίς γλουτένη.

5. Χρόνια ηπατίτιδα – Υπερτρανσαμινασαιμία:Ασθενείς με κοιλιοκάκη (χωρίς διαιτολόγιο ελεύθερο γλουτένης) έχουν υψηλά επίπεδα τρανσαμινασών. 9% των ασθενών με υψηλά επίπεδα των συγκεκριμένων ενζύμων, πάσχουν από κοιλιοκάκη (σιωπηρή). Τα ευρήματα στη βιοψία ήπατος είναι συμβατά με αντιδραστική ηπατίτιδα, ενώ φαίνεται ότι οι τιμές των ενζύμων επανέρχονται στο φυσιολογικό με τη δίαιτα.

6. Οστεοπενία – Οστεοπόρωση: 50% των παιδιών και 75% των ενηλίκων έχουν χαμηλή οστική πυκνότητα στη διάγνωση. Η οστική πυκνότητα επανέρχεται στο φυσιολογικό ένα τουλάχιστον έτος μετά την έναρξη του διαιτολογίου.

7. Νευρολογικές διαταραχές: Έχουν συνδεθεί με κοιλιοκάκη, ιδίως σε ενηλίκους. Η κοιλιοκάκη δυνατόν να προκαλέσει κρανιακές αποτιτανώ- σεις και ανθεκτική επιληψία. Η κλινική εικόνα βελτιώνεται με τη δίαιτα. Σε ενηλίκους έχει περιγραφεί παρεγκεφαλιδική αταξία (αταξία της γλουτένης).

8. Ψυχιατρικές διαταραχές: Η κοιλιοκάκη συσχετίζεται με σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή, όπως κατάθλιψη, άγχος, που ενδεχομένως ανταποκρίνονται στο διαιτολόγιο χωρίς γλουτένη.

9. Στειρότητα – Υπογονιμότητα – Πολλαπλές αποβολές: Μερικές μελέτες προτείνουν έλεγχο για κοιλιοκάκη στις εγκύους (Κόστος; Όφελος;).Φαίνεται όμως ότι λόγω σημαντικών επιπτώσεων στις μη διαγνωσθείσες περιπτώσεις  στην έκβαση της κυήσεως, η αναγκαιότητα για ανιχνευτικές δοκιμασίες (screening) στις εγκύους μελετάται.

Διάγνωση

Tα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί ορολογικές δοκιμασίες πολύτιμες για τη διάγνωση της νόσου. Tα αντιενδομυϊακά αντισώματα έχουν τη μεγαλύτερη ευαισθησία (πάνω από 90%) και ειδικότητα (πάνω από 95%). Eπειδή όμως τα αντισώματα αυτά είναι της τάξεως IgA, η δοκιμασία μπορεί να αποβεί ψευδώς αρνητική όταν το άτομο έχει έλλειψη IgA. Tα αντιγλιαδινικά αντισώματα των τάξεων IgA και IgG έχουν μικρότερη ευαισθησία και ειδικότητα από τα αντιενδομυϊακά και επηρεάζονται από την ηλικία, καθώς η ευαισθησία τους μειώνεται σημαντικά μετά την ηλικία των 3 ετών. Πρόσφατα άρχισαν να χρησιμοποιούνται τα αντισώματα έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης, τα οποία έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία  από τα αντιενδομυϊακά.

Η διάγνωση της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια της Eυρωπαϊκής Παιδογαστρεντερολογικής Eταιρείας (ESPGHAN 2006) γίνεται πλέον με μια βιοψία εντέρου εφόσον  το παιδί τρώει γλουτένη για τουλάχιστον 3 μήνες .Έχει γίνει αποδεκτό ότι σε παιδιά άνω των 2 ετών η ανάγκη για τρεις βιοψίες λεπτού εντέρου, όπως συνηθιζόταν μερικά χρόνια πριν για την επιβεβαίωση της νόσου, μπορεί να αποφευχθεί, εάν η ιστολογική εικόνα της πρώτης βιοψίας είναι τυπική, εάν η κλινική βελτίωση είναι εμφανής και εάν τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων επιστρέφουν στα φυσιολογικά μετά τον αποκλεισμό της γλουτένης από τη διατροφή. Σε περιπτώσεις όπου τα κριτήρια δεν πληρούνται, θα πρέπει να γίνει δεύτερη και τρίτη βιοψία κατά τον τρόπο που περιγράφηκε αμέσως προηγούμενα. Παιδιά μικρότερα των 3 ετών με τροφικές αλλεργίες είναι δυνατόν να δώσουν βιοψία συμβατή με κοιλιοκάκη. Στα παιδιά αυτά πιθανόν να απαιτηθεί και δεύτερη βιοψία μετά από στέρηση γλουτένης.

Με μεγάλο ενδιαφέρον αναμένονται ωστόσο οι καινούργιες οδηγίες της  ESPGHAN που θα δημοσιευτούν άμεσα. Σύμφωνα με αυτά που συζητήθηκαν στο ετήσιο συνέδριο της ESPGHAN το 2011 στη Κωνσταντινούπολη, φαίνεται πως  η ειδικότητα και η ευαισθησία των ορολογικών μεθόδων που διαθέτουμε έχει πλέον αυξηθεί σε τέτοιο βαθμό ώστε  σε ορισμένες περιπτώσεις να είναι δυνατή η αποφυγή της βιοψίας για τη διάγνωση της νόσου.

Θεραπεία

H θεραπεία της κοιλιοκάκης συνίσταται σε αυστηρή δίαιτα ελεύθερη από γλουτένη για όλη τη ζωή του ασθενούς, όχι μόνο για την αποφυγή των κλινικών υποτροπών αλλά και για την αποτροπή της κακοήθειας από το γαστρεντερικό σωλήνα κατά την ενήλικο ζωή. Oι ασθενείς μπορούν να τρώνε ρύζι και καλαμπόκι, ενώ απαγορεύονται τροφές που περιέχουν σιτάρι, κριθάρι  και σίκαλη.

Μεγάλη συζήτηση έχει γίνει για το κατά πόσο η βρώμη είναι ελεύθερη γλουτένης και άρα είναι επιτρεπτή στη δίαιτα των ατόμων  με κοιλιοκάκη. Νεότερα δεδομένα φαίνεται να αποδεικνύουν την ασφάλεια της με αποτέλεσμα οι περισσότερες ευρωπαϊκές εταιρίες παιδο-γαστρενετρολογίας να επιτρέπουν την κατανάλωση της.

ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥΣ

H κοιλιοκάκη αποτελεί χρόνια νόσο αυτοάνοσης αρχής η οποία προσβάλλει άτομα με συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο και εμφανίζεται μετά από την βρώση ενός συγκεκριμένου αντιγόνου, της γλουτένης…